اتصال داروهای دیابت نوع 2 به هم، اثربخشی درمان ترکیبی را افزایش می دهد

26 اوت 2020 - مهندسین زیست پزشکی در دانشگاه دوک نشان دادند که اثربخشی یک درمان دوتایی برای دیابت نوع 2، هنگامی که داروها به جای استفاده ی همزمان با یک رابط حساس به گرما به هم متصل شده و بصورت یک مولکول واحد استفاده می شوند، دو برابر افزایش می یابد. این مولکول ترکیبی توسط یک رابط پلی پپتیدی شبه الاستینی (ELP) بهم متصل شده اند که هنگام تزریق در زیر پوست به یک انبار ژله ای شکل تبدیل می شود، که به تدریج حل شده و داروی فعال را با گذشت زمان آزاد می کند. این یافته ها نشان می دهد که این روش برای طراحی داروهای ترکیبی می تواند برای سایر بیماریها فراتر از دیابت به کار رود.

در این رویکرد جدید، پپتید شبه گلوکاگون 1 (GLP-1) ، یکی از داروهای معمول دیابت نوع 2 و یک کاندید دارویی جالب به نام فاکتور رشد فیبروبلاست 21 (FGF21) توسط یک رابط پلی پپتیدی شبه الاستینی به هم متصل شدند، این دو ترکیب در کنار هم باعث کنترل قوی تر قند خون و کاهش وزن موثر در موشهای دیابتی شدند. همراه با عملکرد آهسته رهش داروها از ELP ، اثرات درمانی این دو دارو تنها با یک تزریق، برای بیش از یک هفته ادامه داشت. داروی GLP-1، یک پپتید کوتاه و  FGF21، یک پروتئین بزرگ و تاشده است، که ترکیبات بسیار مختلفی هستند، این یافته ها نشان می دهد که از این روش می توان برای طراحی داروهای ترکیبی بمنظور درمان سایر بیماریها فراتر از دیابت استفاده نمود.

نتایج به دست آمده از این تحقیق در تاریخ 26 اوت در مجله Science Advances منتشر گردید.

دکتر Caslin Gilroy، از دانشگاه کالیفرنیا ، برکلی، گفت: در زمینه ی تقویت طراحی یک مولکول دارویی برای دیابت که متشکل از مولکولهایی با چند عملکرد باشد، محققان در درجه ی اول داروهایی را که از نظر اندازه، ساختار و عملکرد مشابه بودند، با هم ترکیب نمودند. ترکیب داروهایی با ساختار متمایز در یک مولکول واحد و در عین حال حفظ میزان فعالیت زیستی و ثبات هر یک از داروها، پیشرفت بزرگی در فناوری محسوب می شود.

دیابت نوع 2 یک بیماری پیشرونده است که در آن بافتهای بدن در مقابل اثر انسولین،- که حرکت قند از جریان خون به سلول ها را تنظیم می کند-، مقاوم می شوند. هنگامی که این سیستم دقیق، از تنظیم خارج شود، سطح قند خون به صورت سمی بالا می رود و می تواند عوارض جدی را به دنبال داشته باشد. در حالی که هم اکنون گزینه های درمانی بسیاری برای دیابت نوع 2 وجود دارد، یک داروی واحد به ندرت قادر به درمان این بیماری در مراحل پیشرفته است. داروهای متعارف به مرور زمان قدرت خود را از دست می دهند و به طور مکرر باعث افزایش وزن می شوند، این خود باعث تقویت مقاومت به انسولین و تشدید بیماری دیابت نوع 2 می شود.

یک کلاس در حال رشد از داروهای دیابت نوع 2، بر اساس  GLP-1طراحی شده اند که یک پپتید طبیعی است و پس از صرف غذا از روده آزاد می شود. درمان با داروهای گروه GLP-1، باعث آزاد شدن انسولین از لوزالمعده و در عین حال کاهش وزن می شود. با این حال، تحقیقات نشان داده است که دوزهای بالایGLP-1 ، که بعضی اوقات برای حفظ سطح قند خون سالم مورد نیاز است، باعث ناراحتی گوارشی می شود. محققان در حال کشف روشهای درمانی ترکیبی هستند که از نظر استراتژیک GLP-1 را با داروهای دیگر جفت می کنند تا کنترل قند خون و کاهش وزن را به حداکثر و از سوی دیگر عوارض جانبی را به حداقل برسانند.

در حالی که بیشتر ترکیبات دارویی شامل پپتیدهای کوچکی از خانواده ی GLP-1، هستند، دکتر Ashutosh Chilkoti  به همراه دکترAlan L. Kaganov ، استاد برجسته ی مهندسی زیست پزشکی در دانشگاه دوک، تصمیم به کار بر روی FGF21 گرفتند. FGF21، یک هورمون متابولیکی است که حساسیت به انسولین، مصرف انرژی و سوخت و ساز چربی را در بافتهای بدن تنظیم می کند.

دکتر Gilroy، گفت: FGF21، از طریق یک مکانیسم متفاوت از GLP-1 عمل می کند و ما فرض کردیم که این دو دارو به خوبی مکمل یکدیگر هستند. GLP-1، ترشح انسولین توسط لوزالمعده را افزایش می دهد، در حالی که FGF21 پاسخ بدن به انسولین را افزایش می دهد. GLP-1، باعث کاهش مصرف مواد غذایی می شود، در حالی که FGF21 به سوزاندن کالری بیشتر کمک می کند.

اما محققان به جای تزریق همزمان هر دو دارو به موش های دیابتی تصمیم گرفتند GLP-1 و FGF21 را به هم وصل کنند و بصورت یک مولکول واحد به حیوان تزریق کنند. این رویکرد در مورد درمان ترکیبی دارای چندین مزیت است، از جمله این که نحوه ی پراکنده شدن یک مولکول منفرد در بدن، عملکرد آن بر روی بافتهای هدف و در نهایت پاک شدن آن از بدن، بهتر قابل پیش بینی می گردد. یک داروی منفرد همچنین برای پزشک و بیمار مفید است، زیرا بار دارویی بیمار را کاهش داده و رژیم درمانی او را ساده می کند. از سوی دیگر روند تصویب یک داروی منفرد توسط سازمانهای نظارتی دارویی، ساده تر از داروهای مخلوط است.

با این حال، GLP-1 و FGF21 ، هر دو داروهای پپتیدی هستند، که به شدت به شکل و ویژگی های سطح خود برای عملکردشان متکی هستند. اتصال این دو پپتید به هم، بدون تغییر در ساختار آنها و تاثیر بر عملکرد آنها بسیار سختر از صحبت کردن در مورد آن بود.

محققان برای تشکیل یک داروی منفرد از این دو، به ELP متوسل شدند، که تخصص گروه تحقیقاتی دکتر  Chilkoti بود. ELP زنجیره ای از توالی های تکراری پپتیدی است که از نظر ماهیت بسیار بی نظم هستند. این بی نظمی سبب انعطاف پذیری آن شده و این امکان را فراهم می کند که این دو دارو به از انتهای ELP  متصل شده و فضای کافی برای انجام وظایف مربوطه به خود را داشته باشند. مدولاتوری ELP ها، همچنین آزاد شدن داروها را بسیار قابل تنظیم می کند و امکان طراحی بهترین سیستم تحویل را فراهم می آورد.

داروهای مبتنی بر پپتید، از دو نکته ی منفی قابل توجه رنج می برند. آنها به دلیل ترخیص سریع از بدن، نیمه عمر کوتاهی دارند و باید توسط تزریق به بدن تحویل داده شوند. با این حال، بستر تحویل مبتنی بر ELP ، هر دوی این نکات منفی را برطرف می کند.

دکتر Gilroy، گفت: اتصال داروها با ELP به ما این امکان را می دهد تا ترکیبی را طراحی کنیم که در دمای اتاق مایع باشد اما پس از تزریق به یک انبار ژله ای شکل تبدیل شود. این انبار در طی حداقل یک هفته حل می شود، و به آرامی و به طور مرتب دارو را با گذشت زمان با دوز ثابت آزاد می کند.

دکتر Chilkoti ، در حال انجام دو کارآزمایی بالینی فاز دوم با استفاده از ELP به عنوان سیستم تحویل آهسته رهش دارو است: یک کارآزمایی با هدف درمان پرفشاری شریان ریوی، در حالی که آزمایش دوم شامل یک درمان بالقوه برای COVID-19 است.

در این تحقیق، پس از تأیید اینکه GLP-1 و FGF21 عملکردها و تواناییهای مربوطه به خود را هنگام اتصال به ELP حفظ می کنند، Gilroy و Chilkoti ، این داروی آهسته رهش را در یک مدل موش دیابتی آزمایش کردند.

نتایج نشان داد که غلظت دارو در گردش خون ثابت می ماند در حالی که سطح قند خون به یک سطح سالم کاهش یافته و پس از تنها تزریق یک دوز واحد تا 10 روز قند خون در محدوده ی سالم حفظ می شود. موشهایی که با داروی ترکیبی GLP-1 / FGF21 تحت درمان قرار گرفتند، در مقایسه با درمان به هر یک از این دو دارو به تنهائی، قادر به ریکاوری سریع از چالش گلوکز بودند و تنها گروهی بودند که کاهش وزن را در طول آزمایش تجربه کردند.

ترکیب دارویی GLP-1 و FGF21 هنگامی که به هم توسط ELP، متصل شدند، بهتر از مخلوط هر دو دارو، در یک بار تزریق عمل کردند. محققان فکر می کنند که اتصال آنها به هم تضمین می کند که GLP-1 و FGF21 همیشه در یک لحظه عمل می کنند، این روش اجازه می دهد تا با هم بصورت سینرژیک همکاری داشته باشند.

دکتر Chilkoti، گفت: ما حدس زده بودیم که وقتی GLP-1 و FGF-21 را با هم ترکیب کنیم ممکن است تاثیر سینرژیکی داشته باشند، زیرا آنها حالت های مختلفی از عملکرد را برای بهبود قند خون دارند. این واقعاً فقط یك امید در ابتدای این پروژه بود و ما بیش از حد خوشحال و متعجب شدیم وقتی كه دکتر Caslin نشان داد كه ترکیب این داروها در یك مولكول واحد به طور واضح، اثر درمانی هم افزایی را در مقایسه با مخلوط دو دارو نشان می دهد. یافته های ما بحدی قانع کننده بود که ما معتقد هستیم برای پیگیری این استراتژی بصورت تجاری باید اقدام کنیم. دفتر مجوز و سرمایه گذاری دانشگاه Duke در حال حاضر به دنبال مجوزهای آن است.

منبع:

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/08/200826151300.htm